靶向药索托拉西布(LUMAKRAS)、sotorasib中文说明书

索托拉西布(通用名：sotorasib，商品名：LUMAKRAS)是一种RASGTP酶家族抑制剂，为口服薄膜衣片剂，于2021年获得美国FDA批准上市。其通过与KRASG12C突变体的独特半胱氨酸形成不可逆共价键，将蛋白锁定在失活状态，从而抑制肿瘤细胞生长并促进凋亡，且不影响野生型KRAS。该药主要用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和转移性结直肠癌(mCRC)，为经治患者提供了新的治疗选择。

一、适应症

KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)：作为单药治疗，适用于经FDA批准的检测确认携带KRASG12C突变、且接受过至少一种全身治疗的成年患者。该适应症基于总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)获得加速批准，后续可能取决于验证性试验中临床获益的确认。

KRASG12C突变的转移性结直肠癌(mCRC)：与帕尼单抗(panitumumab)联合使用，适用于经FDA批准的检测确认携带KRASG12C突变、且接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗的成年患者。

二、用法用量

推荐剂量

单药治疗NSCLC或联合帕尼单抗治疗mCRC，推荐剂量均为960mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

与帕尼单抗联用时，首次服用索托拉西布应在首次帕尼单抗输注前进行；帕尼单抗的剂量需遵循其说明书。

给药方式

可与食物同服或空腹服用，每日固定时间服药。

片剂需整片吞服，不可咀嚼、压碎或分割。

无法吞咽固体药物的患者：将处方剂量的片剂放入120mL(4盎司)非碳酸室温水中，搅拌约3分钟至分散成小块(不完全溶解)，立即或2小时内服用；服用后用额外120mL水冲洗容器并饮用，未立即服用需再次搅拌。

漏服与呕吐处理

漏服超过6小时：次日按常规剂量服用，不可补服漏服剂量。

服药后呕吐：无需补服，次日按常规剂量服用。

剂量调整

不良反应最大允许减量2次，最低剂量为240mg每日一次；无法耐受最低剂量需永久停药。

与帕尼单抗联用时，索托拉西布暂停或永久停药时，帕尼单抗也需相应暂停或永久停药；帕尼单抗永久停药后，索托拉西布可继续单药治疗。

三、不良反应

单药治疗NSCLC(≥20%不良反应)

常见不良反应：腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性、咳嗽。

常见实验室异常(≥25%)：淋巴细胞减少、血红蛋白降低、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、钙降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高、钠降低。

严重不良反应：肺炎(8%)、肝毒性(3.4%)、腹泻(2%)；致命不良反应包括呼吸衰竭、肺炎、心脏骤停等(发生率3.4%)。

联合帕尼单抗治疗mCRC(≥20%不良反应)

常见不良反应：皮疹、干燥皮肤、腹泻、口腔炎、疲劳、肌肉骨骼疼痛。

常见3-4级实验室异常(≥4.3%)：镁降低、钾降低、校正钙降低、钾升高。

严重不良反应：败血症(6%)、肠梗阻(4.3%)；致命不良反应包括心脏骤停和败血症(各1例)。

四、注意事项

肝毒性

可能导致药物性肝损伤和肝炎，用药前需检测肝功能，治疗前3个月每3周检测一次，之后每月一次或根据临床需要检测。

出现转氨酶升高伴症状、转氨酶＞5倍ULN等情况，需暂停用药，恢复后降低剂量；转氨酶＞3倍ULN且总胆红素＞2倍ULN(无其他原因)，需永久停药；必要时给予全身糖皮质激素。

间质性肺病(ILD)/肺炎

可能发生致命性ILD/肺炎，用药期间监测新出现或加重的肺部症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)。

疑似ILD/肺炎时立即暂停用药，排除其他病因后确认ILD/肺炎需永久停药。

五、特殊人群用药

哺乳期

尚无索托拉西布及其代谢物进入人乳的证据，哺乳期婴儿可能面临严重风险，建议治疗期间及最后一剂后1周内不要哺乳。

儿科人群

安全性和有效性尚未确立，不推荐使用。

老年人群

65岁及以上患者与年轻患者在安全性和有效性上无总体差异，无需调整剂量。

肝损伤患者

轻至中度肝损伤(Child-PughA/B级)：无需调整剂量。

重度肝损伤(Child-PughC级)：安全性未知，需更频繁监测不良反应。

肾损伤患者

轻至中度肾损伤(eGFR≥30mL/min/1.73m²)：无需调整剂量。

重度肾损伤：药代动力学尚未研究，需谨慎监测。

六、药物相互作用

其他药物对索托拉西布的影响

酸还原剂(质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂)：避免合用；不可避免时，局部抗酸剂需在索托拉西布服药前4小时或服药后10小时使用。

强CYP3A4诱导剂：避免合用，可能降低索托拉西布疗效。

索托拉西布对其他药物的影响

CYP3A4底物：避免合用(浓度降低可能导致底物治疗失败)；不可避免时，按底物说明书调整剂量。

P-糖蛋白(P-gp)底物：避免合用(浓度升高可能增加底物毒性)；不可避免时，降低底物剂量。

BCRP底物：合用可能增加底物不良反应，需监测并按底物说明书调整剂量。

七、药物过量

目前尚无明确的药物过量处理方案，过量可能增加不良反应风险。

如发生药物过量，需密切监测患者不良反应，采取对症支持治疗。

八、有效期

24个月。

九、储存条件

储存温度为20°C至25°C(68°F至77°F)，允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内波动(符合USP受控室温标准)。

药品采用儿童安全包装，需置于儿童无法触及处。

十、药代动力学

吸收

达峰时间(tmax)为1小时，与高脂高热量食物同服时，AUC0-24h增加25%。

稳态时暴露量(AUC0-24h、Cmax)在180mg-960mg剂量范围内无显著差异，22天达稳态，无蓄积(蓄积比0.56)。

分布

稳态分布容积(Vd)为211L，血浆蛋白结合率89%。

消除

终末消除半衰期为5小时，稳态表观清除率为26.2L/hr。

代谢

主要代谢途径为非酶促结合和CYP3A介导的氧化代谢。

排泄

单剂量放射性标记索托拉西布后，74%经粪便排泄(53%为原型)，6%经尿液排泄(1%为原型)。

特殊人群

年龄、性别、种族、体重、治疗线数、ECOG体力状态、轻中度肝/肾损伤对药代动力学无临床显著影响。